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**在肝臟內(nèi)將導(dǎo)致肝病的細(xì)胞轉(zhuǎn)化為功能性的肝細(xì)胞
日期：2024-11-23 11:08
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摘要：
干細(xì)胞研究取得的進(jìn)展使得在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中能夠?qū)⒉∪说钠つw細(xì)胞轉(zhuǎn)化為心臟細(xì)胞、腎臟細(xì)胞和肝細(xì)胞等，這就給科學(xué)家們提供希望：有朝一日，這些細(xì)胞能夠替換器官移植用于**器官衰竭病人。但是將這些細(xì)胞成功地移植到病人的功能衰竭的器官中仍然是一個(gè)重要的臨床挑戰(zhàn)。
如今，來自美國加州大學(xué)舊金山分校和德國海德堡大學(xué)醫(yī)院的研究人員在小鼠體內(nèi)證實(shí)在肝臟內(nèi)產(chǎn)生健康的新的肝細(xì)胞是可能的，這就使得細(xì)胞移植是不必要的。更重要的是，他們是將肝臟內(nèi)導(dǎo)致肝病的細(xì)胞（即肌成纖維細(xì)胞）轉(zhuǎn)化為健康的新的肝細(xì)胞，因而同時(shí)...
干細(xì)胞研究取得的進(jìn)展使得在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中能夠?qū)⒉∪说钠つw細(xì)胞轉(zhuǎn)化為心臟細(xì)胞、腎臟細(xì)胞和肝細(xì)胞等，這就給科學(xué)家們提供希望：有朝一日，這些細(xì)胞能夠替換器官移植用于**器官衰竭病人。但是將這些細(xì)胞成功地移植到病人的功能衰竭的器官中仍然是一個(gè)重要的臨床挑戰(zhàn)。
如今，來自美國加州大學(xué)舊金山分校和德國海德堡大學(xué)醫(yī)院的研究人員在小鼠體內(nèi)證實(shí)在肝臟內(nèi)產(chǎn)生健康的新的肝細(xì)胞是可能的，這就使得細(xì)胞移植是不必要的。更重要的是，他們是將肝臟內(nèi)導(dǎo)致肝病的細(xì)胞（即肌成纖維細(xì)胞）轉(zhuǎn)化為健康的新的肝細(xì)胞，因而同時(shí)降低肝臟損傷和改善肝臟功能。論文通信作者、加州大學(xué)舊金山分校外科教授Holger Willenbring說，這一方法采用一種已在利用肝臟靶向基因療法**病人中獲得早期驗(yàn)證的病毒基因運(yùn)送技術(shù)，這提示著它可能很容易進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化，用于**肝病患者。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年6月2日那期Cell Stem Cell期刊上，論文標(biāo)題為“In Vivo Hepatic Reprogramming of Myofibroblasts with AAV Vectors as a Therapeutic Strategy for Liver Fibrosis”。
Willenbring說，“該方法如此有效的部分原因是肝臟是一個(gè)具有自然再生能力的器官，因此它能夠非常好地適應(yīng)新的細(xì)胞。我們觀察到轉(zhuǎn)化后的細(xì)胞不僅在功能上整合進(jìn)肝臟組織中，而且也能夠分裂和增殖，從而導(dǎo)致新的肝臟組織塊產(chǎn)生。”
在美國，超過60萬人遭受終末期肝病或肝硬化的折磨。**可用的**方法就是肝臟移植，但是供者肝臟短缺意味著在美國每年只有6千人受益于這種療法，而超過3.5萬人因這種**死亡。 肝纖維化是肝臟漸進(jìn)性形成瘢痕組織，是肝臟**的主要觸發(fā)因子。當(dāng)肝細(xì)胞不能夠足夠快速地再生而趕不上酒精等有毒物質(zhì)或丙型肝炎或脂肪肝等**導(dǎo)致的損傷時(shí)，肝纖維化就產(chǎn)生了。肌成纖維細(xì)胞（myofibroblast）填充肝細(xì)胞死亡后留下的空隙，形成類似瘢痕組織的纖維化組織。
肝纖維化發(fā)展過程緩慢，但是能夠?qū)е聡?yán)重的肝功能衰竭：一個(gè)人在25歲感染上丙型肝炎病毒（HCV），可能在幾十年內(nèi)感覺很好，然后在50歲時(shí)突然開始經(jīng)歷疲勞、昏眩、惡心、挫傷、腹瀉和黃疸，這表明終末期肝病開始發(fā)作。原因在于只要肝臟有至少20%是功能性的，它就能適應(yīng)，但是一旦它低于這一臨界閾限，病人通常在兩年內(nèi)死亡。
在小鼠體內(nèi)降低肝臟損傷和增加肝臟功能
Willenbring致力于利用干細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)產(chǎn)生新的肝細(xì)胞（比如，由病人的皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來）以便能夠替換組織移植來**肝臟衰竭。然而，未預(yù)料到的是，當(dāng)Willenbring和他的實(shí)驗(yàn)室接近實(shí)現(xiàn)這一夢(mèng)想時(shí)，他不得不意識(shí)到這種細(xì)胞療法可能不能用于**絕大多數(shù)肝臟衰竭患者，這是因?yàn)楦闻K內(nèi)糾纏在一起的纖維化組織本身會(huì)破壞移植細(xì)胞的成功定植。
因此，在過去5年，Willenbring和他的團(tuán)隊(duì)與來自海德堡大學(xué)醫(yī)院的Dirk Grimm博士及其團(tuán)隊(duì)密切合作，著手研究一種不同的方法：在肝臟內(nèi)，將導(dǎo)致肝纖維化的肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為健康的新的肝細(xì)胞。
之前的研究已鑒定出基因調(diào)節(jié)蛋白混合物能夠?qū)⑵渌愋偷募?xì)胞轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞，但是研究人員需要一種方法將這些指令運(yùn)送到肌成纖維細(xì)胞中。在多年的研究后，研究人員鑒定出一種腺相關(guān)病毒（adeno-associated virus, AAV）亞型AAV6能夠特異地感染肌成纖維細(xì)胞。因此，研究人員著重關(guān)注AAV，這是因?yàn)橐炎C實(shí)它在早前的人基因療法臨床試驗(yàn)中是**的和有效的。
研究人員在肝病小鼠體內(nèi)證實(shí)裝填上改變細(xì)胞命運(yùn)的混合物的AAV6確實(shí)感染肌成纖維細(xì)胞，并且將它們轉(zhuǎn)化為功能性的肝細(xì)胞。新產(chǎn)生的肝細(xì)胞數(shù)量相對(duì)較少---不到接受**的小鼠體內(nèi)所有肝細(xì)胞的1%，但是這仍然足以降低肝纖維化和改善肝臟功能。
研究人員說，在培養(yǎng)皿中，這種病毒方法也高效地將人肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為功能性的肝細(xì)胞，但是還需要開展更多研究以便讓這種方法也能用于病人體內(nèi)。特別地，Willenbring實(shí)驗(yàn)室正在努力將這種方法中所使用的混合物包裝到單個(gè)病毒中，以便降低潛在的副作用和簡化臨床開發(fā)。該實(shí)驗(yàn)室也正在努力將讓AAV6病毒對(duì)肌成纖維細(xì)胞的特異性變得更強(qiáng)，這是因?yàn)樵诋?dāng)前的這項(xiàng)研究中，該病毒也能夠感染肌細(xì)胞和**系統(tǒng)中的一些細(xì)胞，不過不能將它們轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞，而且也不會(huì)明顯地影響它們的功能。
Willenbring說，這些新的結(jié)果提示著在發(fā)生纖維化的肝臟中，相比于細(xì)胞移植方法，這種方法可能能夠更加高效地和穩(wěn)定地改善肝臟功能，并且補(bǔ)充道，一旦病毒包裝得到優(yōu)化，這種療法可能能夠在眾多醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)中低成本地開展，而不僅僅是在能夠開展干細(xì)胞移植的專科醫(yī)院中開展。
Willenbring是**個(gè)承認(rèn)這種新技術(shù)并不能替換當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)肝病療法：“肝臟移植仍然是*好的**選擇。但是如果它能夠?qū)⒏闻K功能提高百分之幾，那么這就有希望讓病人的肝臟功能維持在臨界閾值之上，而這可能意味著多活幾十年。”
